科技日报记者 何星辉

    风口之上，合成生物学炙手可热。可要跨越“死亡谷”，迎接产业化的“繁花盛开”，并不是一件容易的事情。

    在大湾区，一位90后科学家奋力出击，勇闯合成生物学“死亡谷”，为自己，也为这个新赛道，打开了一扇窗。最近，身为华南理工大学生物科学与工程学院教授的叶健文，围绕微生物细胞工厂设计和下游工业应用，正不断发掘以盐单胞菌、大肠杆菌等为底盘的生物制造潜力。

    “为合成生物学探索更多‘国产化’创新方案，青年科学家责无旁贷。”5月20日，叶健文接受科技日报记者采访时表示。

    突破生物塑料的放大生产困局

    石油基塑料在自然环境中，可能数百年都不会被分解。在当前全球碳中和的大背景下，合成生物技术表现出明显的绿色优势。但生物塑料的推广，一直受到生产成本的极大限制。

    “自然界中，部分微生物可合成一种叫PHA的生物塑料。不同的聚合单元结构可以带来不同的性能和应用，人们一直在寻找更新结构的PHA，希望能把生产成本降下来。”叶健文说，对生物制造来说，微生物选育非常重要。

    盐单胞菌堪称细菌中的“藏獒”，具有强大的极端环境适应性以及快速生长的特性，不易被其他微生物感染。“盐单胞菌所具有的环境生存优势，在工业上可实现开放式发酵而不必担心染菌，因此具有天然的成本竞争优势。”叶健文希望，经代谢强化和发酵优化，盐单胞菌能成为更通用的工业底盘，为破解合成生物学成本难题，提供可能的突破方向。

    “针对嗜盐单胞菌的基因改造和生产放大，此前一直不被看好，可参考的文献也极少，很有挑战性。”叶健文透露，在经历过多次失败之后，他无意中从挂在实验室墙上的代谢通路“地图”获得启示，找到了新的目标合成通路，对盐单胞菌进行代谢改造，从而获得了突破。

    然而，进入中试车间后，难题又接踵而至。甚至为了解决中试放大出现的问题，叶健文创下了连续70多小时不眠不休的工作纪录。

    “在实验室哪怕已经构建出可用于发酵生产放大的工程菌，也可能在放大生产中被一个很小的问题卡住，导致产业化进程被搁置。”对此，叶健文感触颇深。例如，面对全新设计的5立方塑料发酵罐，一开始，叶健文怎么做都达不到预期的放大效果。

    摆在他面前的，是一个史无前例的发酵罐体。细菌生命活动有什么变化？受热是否均匀？搅拌与菌液混合效果是否匹配？像老侦探破案一样，叶健文从蛛丝马迹中寻找答案，最终问题迎刃而解。由此，他建立起基于盐单胞菌的生物过程强化与放大理论计算模型。

    让叶健文高兴的是，他和众多的合作伙伴，不仅仅简单走通了工艺，更是完成了从PHA发酵生产、分离纯化、质检质控到产品化的全流程。也就是说，这项研究具备了完全工业化的条件。而这项世界领先的嗜盐微发酵生产PHA技术，将PHA生产成本降低了至少30%。

    探索“国产化”生物制造新方案

    从实验室研发到工业量产，常常被比作合成生物学的“死亡谷”。想要成功跨越“死亡谷”，必须打通上游技术到下游产业化的“最后一公里”。但相对于上游的“繁花盛开”，下游产业化要显得后知后觉一些。

    回望自己的学术经历，叶健文说，科研和创业是核心关键词。一方面，围绕微生物底盘细胞进行基因改造；另一方面，努力将研究成果投入到工业生产中。

    “要把生物制造的产学研用命题始末下沉至生产一线，要时刻保持上下游技术反馈联动的‘大局’操持意识，要有‘为所不敢为，为所不能为’的勇气和底气。”叶健文总结了自己未来工作的“三要”原则。他表示，未来工作重点更多是聚焦功能蛋白、功能PHA材料、氨基酸衍生物等产物高效合成目标，围绕底盘设计、原料利用、代谢改造、发酵放大、全流程生产集成等关键环节，不断探索生物制造新方案、新范式。其中，两个关键问题是，如何理解和发掘微生物的生命活动规律？如何实现生物发酵过程的智能化设计与控制？

    “生命科学的发展进步，给我们带来了越来越快的生命认知边界的拓展。然而，生命系统的未知性边界同样也在迅速扩张，这对于微生物的代谢改造和应用来讲既有利好，又有挑战。”叶健文表示，对于微生物而言，生物合成的高效率于生命体而言是一个自身细胞资源被强制夺取的破平衡过程。因此，回归第一性原理的客观性，回归生命体自然演进的逻辑本真，是解锁微生物细胞工厂设计黑箱子问题的关键。

    这是合成生物迈过“死亡谷”的主要底层科学“迷宫”之一。“生物过程的智能化控制与优化设计是快速拉升‘死亡谷’最低海拔的有效方法之一。同时也是一个全球性难题。”叶健文认为，生物过程的自动化和智能化发展，不仅可以缩短上游技术到下游生产的距离，同时也可以带动下游工程配套产业链的进步。

    抓住“双碳”时代，践行“育人”“造物”理想

    “合成生物学作为未来的颠覆性技术之一，正在快速向实用化和产业化方向发展，在‘双碳’、生物材料、生物信息技术和人工智能领域方面都会发挥其独特的作用，对于改变我国产业经济增长方式、实现产业绿色可持续发展具有重要的战略意义。”中国科学院院士、中国生物工程学会理事长高福曾经公开表示。

    随着“双碳”目标的提出，生物制造备受市场关注。对于叶健文来说，他看到的，是青年学者在一个全新赛道里的“造物”机遇。

    从华南理工大学本科毕业后，叶健文被保送至清华大学攻读博士，师从陈国强教授，研究工作跨越极端微生物代谢改造、发酵优化、生物过程设计与放大等生物制造领域的上游技术与下游工程难题。目前，叶健文正带领团队，围绕微生物底盘设计、生物大分子合成、生物过程智控等进行技术开发，目标是实现更高效、更绿色低碳的生物智造过程。

    谈到为何选择在高校任职时，叶健文坦言，是因为看到了生物制造领域的痛点——人才缺口。也就是说，“育人”是 “造物”新质生产力的源泉。叶健文期待，在以科研和人才培养为主的同时，和企业保持密切的产学研合作，能为整个生物制造产业的技术开发应用积蓄力量。

    回顾自己的科研之路，叶健文尤为感念的是，他在清华大学期间导师的精心栽培以及华南理工大学的宽松学术氛围。

    基于上游菌种改造和下游工程优化的未来前景，叶健文说，希望在现有成果基础上，为进一步拓展工业生物技术宽度和深度这一共同目标，继续探索建设性的思路和可能的解决方案。

    责任编辑： 李梦一