近日，中国工程院外籍院士、欧洲科学院院士、美国国家发明家科学院院士曹义海接受专访，谈及“饿死肿瘤”理念。他指出，该理念虽正确但机制复杂，目前相关药物有效但临床受益率有限。曹义海认为，未来肿瘤药物研究应分两类，且联合用药是重要方向。他强调科研核心在于原始性创新，应重视机制性基础研究，鼓励非共识创新。

    每经记者 林姿辰  甄素静    每经编辑 董兴生

    “人与血管同寿。”

    这句出自19世纪法国名医卡博尼斯的名言，揭示了血管与人类寿命的紧密联系，也诠释着曹义海从事30多年的血管疾病研究。自1993年获得瑞典卡罗林斯卡医学院博士学位后，曹义海前往美国哈佛医学院Folkman实验室从事博士后研究，开始研究“抑制肿瘤血管新生”。

    如今，作为同时拥有中国工程院外籍院士、欧洲科学院院士、美国国家发明家科学院院士“三重头衔”的医学科学家，曹义海仍在深耕血管生成领域，试图解开这张"生命之网"在癌症、代谢、眼科、心血管等疾病中的隐秘逻辑。

    2022年，曹义海率领团队在《Nature》期刊发表了一项研究，提出通过寒冷激活棕色脂肪抑制肿瘤生长的全新理念，进一步拓展了“饿死肿瘤”的机制。不过，由于肿瘤代谢过程的复杂性，单纯基于“饿死肿瘤”机制研发的肿瘤药物并没有得到特别显著的效果。

    曹义海始终将科研版图锚定在"医学无国界"的坐标系上，对基础医学研究的"倒推式创新"思维，让他的医学研究不只停留在论文和功利性药物研究上。近日，曹义海在接受《每日经济新闻》记者专访时强调，科研的核心在于原始性创新，必须更加注重基础和机制性研究。另外，在国内某些肿瘤高发区域，是否建立了相应的早期筛查体系，也是值得持续关注的课题。

    以下专访内容以受访者自述形式展开：

    “饿死肿瘤”走了多远？

    “饿死肿瘤”这个理念，听起来很简单，但实际操作起来却非常复杂。肿瘤的生长需要能量，这些能量主要来源于葡萄糖代谢。肿瘤细胞的代谢方式与正常细胞不同，它们通过葡萄糖代谢产生能量，而这种代谢方式是肿瘤细胞不断增生的基础。

    如果我们能够干扰葡萄糖的代谢途径，理论上是可以抑制肿瘤生长的。然而，目前针对葡萄糖代谢的药物在临床上还没有真正得到广泛应用，原因是葡萄糖代谢不仅存在于肿瘤细胞中，也存在于正常组织和脏器中。如果直接抑制葡萄糖代谢，可能会对正常组织产生毒性作用，这显然是不可取的。

    1971年，Folkman提出治疗肿瘤新学说，即通过抑制新生血管来减少肿瘤的血液供应。肿瘤的葡萄糖主要来自血管，如果我们能减少血液供应，理论上就可以“饿死”肿瘤。但问题在于，抗血管药物并不能完全消除已经建立的血管。

    肿瘤细胞不仅依赖葡萄糖代谢，还涉及脂代谢等其他代谢途径。即使我们抑制了葡萄糖代谢，肿瘤细胞也可能通过其他代谢产物获取能量，比如通过周边脂肪细胞或其他细胞的代谢产物。总的来说，“饿死肿瘤”这个理念是正确的，但它的机制非常复杂。要真正实现这一目标，可能需要同时阻断多个代谢途径，才能达到理想的效果。

    从目前情况来看，可以判断相关药物是有效的。不管是在国外还是国内，都开展了广泛大样本量的临床试验，临床试验结果与对照组相比，具备统计学意义，这也是这些药物能够获批的原因。不过，虽然有统计学意义，但它并非那种让我们觉得是特效药的程度，其临床受益率还是有限的。针对临床上遇到的问题，我们正在研究如何进一步提高这些药物的治疗效果。

    我觉得，未来肿瘤药物的研究方向可以分为两大类。第一类是直接针对肿瘤组织的药物，比如调节肿瘤微环境的药物，包括抗血管药物和免疫抑制剂，这些药物通过改善肿瘤微环境来发挥作用。

    第二类药物则是作用于肿瘤以外的组织。肿瘤是一种全身性的疾病，它不仅影响局部的肿瘤组织，还会对全身的组织和脏器产生影响，从而影响患者的生活质量和生存期。然而，针对这些全身性变化的药物开发还非常少。例如，肿瘤患者常常会出现消瘦、免疫力下降等问题，如果这类药物能够开发出来，对延长患者的生存期和改善生活质量将非常重要，治疗肿瘤的最终目的是改善病人的生存期。

    在肿瘤微环境的研究中，随着对肿瘤微环境的进一步探索，我们正在不断发现新的靶点，这为开发更多有效的药物提供了可能性。联合用药是未来治疗肿瘤的重要方向，比如抗血管药物与免疫抑制剂的联合使用，其效果往往比单一药物更好。为了更好地解决联合用药的问题，研究人员正在开发双靶点或多靶点的药物。可以预见的是，未来肿瘤治疗中联合用药的比例会越来越高，这将为患者带来更多的希望。

    要重视机制性的基础研究，鼓励从0到1的非共识创新

    非共识的创新，往往是真正的创新。这些创新往往是大家没想到的东西，和正常思维不太一样，甚至听起来有些不可思议。但正是这些非共识的理念，往往能够带来革命性的突破。

    “求索计划”是一个很好的例子。作为神经与抗肿瘤药物研发全国重点实验室的一部分，先声药业主导的“求索计划”能够支持非共识的创新项目，这本身就是一种很大的进步。当然，这种支持也伴随着风险，可能投出资金却得不到回报。但一旦成功，它可能就是真正的从0到1的创新。所以，我完全支持这种“求索计划”，更欣赏这种敢于尝试的精神。

    科研的核心在于原始性创新。如果我们只是跟随别人已经做过的东西，意义不大。相反，像“求索计划”这样支持非共识、有特殊想法的项目，才是真正有可能带来突破性成果的方向。这些项目从来没有人做过，听起来不可思议，但它们可能正是颠覆性创新的源泉。

    中国和一些发达国家在医药研究领域的差距，很大程度上是因为我们在颠覆性创新数量上的不足。而这种从0到1的创新，必须基于真正的基础研究。基础研究一定要深入，一定要聚焦，从机制上解决真正的问题。在研究机制的过程中，可能并不是为了开发药物，而是为了了解一个生物过程的本质。但当深入了解机制后，可能会在不同的环节发现新的药物靶点。

    这正是欧美国家多年来通过漫长的基础研究积累，能够产生大量从0到1创新的原因。而我们如果想要实现从0到1的突破，就必须更加注重基础研究和机制性研究。即使你原本并不是从事药物开发的，但在研究过程中，你可能会发现这些研究是成药的重要基础。

    一个很好的例子是丹麦开发的司美格鲁肽减肥药物。它最初是基于对胰岛素分泌和葡萄糖代谢机制的研究，而这些机制的研究最终推动了非常有效的药物开发。所以，我非常主张深入的基础性、机制性研究。只有通过深入研究，我们才能找到真正的突破点。

    不过，还需要注意的是，药物开发从0到1的项目需要有人支持，需要经费。一些企业家和投资者可能认为这些项目风险太大，他们更倾向于投资那些回报可能性较大的项目。但在国外，尤其是欧美国家，确实有机制支持非常早期的项目。无论是大学、政府还是私人投资者，他们都愿意支持这些高风险的项目，即使可能没有回报。

    不过，在国内我也看到了积极变化，中央政府特别重视创新性研究的投入，医药企业也积极响应政府的号召，大力投入创新项目研发，比如"求索计划"正在构建类似的创新生态。这个计划支持那些看似天马行空却可能改变医学格局的早期项目，为它们创造机会，解决我们的“卡脖子”技术短板，这是一个很大的进步。

    瑞典的癌症双重预防机制值得借鉴

    在肿瘤预防体系方面，我想结合在瑞典的观察谈谈感受。瑞典注重早期筛查干预，比如针对肺癌这种全球高发癌种，他们不仅开展控烟运动，更会为高危人群建立终身追踪档案。对有家族遗传史的高危人群，会重点关注，做到早期和定期筛查。

    从肿瘤类型来看，瑞典肺癌的发病率在全球较高，其次是女性乳腺癌、男性前列腺癌，以及与高脂饮食相关的结肠癌等。在中国，消化道相关的肿瘤发病率相对较高，比如食管癌、胃癌和肝癌等。这种地域性特征提示我们，肿瘤的发生与当地饮食结构和生活习惯密切相关。因此，预防策略必须结合当地实际情况，特别是对饮食结构、环境因素等致癌诱因的管控。

    遗传性肿瘤防控方面，瑞典对有家族遗传史的人群进行系统定时追踪，比如对结肠息肉患者进行定期肠镜筛查，对BRCA基因（乳腺癌易感基因）突变携带者实施乳腺健康管理。这种精准预防显著降低了遗传相关肿瘤的发病率。

    肿瘤发生机制确实复杂，未来结合人工智能分析筛查，我们完全有可能在肿瘤形成前实施干预。随着表观遗传学等新兴学科的发展，未来甚至可以通过调控基因表达来预防肿瘤发生。这些技术进步，让我对降低肿瘤发病率充满信心。